İngiltere’deki Babraham Enstitüsü’nde çalışan bir ekip, yetişkin insan deri hücrelerinin biyolojik yaşını moleküler ölçümlere göre yaklaşık 30 yıl geriye almayı başardı. Yöntem, hücrelerin kimliğini tamamen silmeden gençleştirilmesine dayanıyor; sonuçlar 8 Nisan 2022’de hakemli eLife dergisinde yayımlandı.
Tekniğin adı “olgunlaşma fazı geçici yeniden programlama” (İngilizce kısaltmasıyla MPTR). Temelinde, 2007’de Shinya Yamanaka’nın geliştirdiği ve normal hücreleri her tür hücreye dönüşebilen kök hücrelere çeviren Nobel ödüllü yöntem var. Ancak bu klasik yöntemin önemli bir sorunu var: hücre kök hücreye dönüşürken kendi özel kimliğini, yani bir deri hücresi mi yoksa kas hücresi mi olduğunu tümüyle kaybediyor.
Yarı yolda durmak
Babraham ekibinin yaptığı şey, bu dönüşümü tamamlanmadan durdurmak oldu. Tam kök hücre dönüşümü dört Yamanaka faktörüyle yaklaşık 50 gün sürüyor. Yeni yöntemde ise hücreler bu faktörlere yalnızca 13 gün maruz bırakıldı. Bu noktada yaşa bağlı moleküler izler siliniyor, hücreler kimliklerini geçici olarak yitiriyor; ardından normal koşullarda büyümeye bırakılıp deri hücresi işlevlerine geri dönüp dönmedikleri gözleniyor. Genom analizi, hücrelerin yeniden deri hücresi (fibroblast) özelliklerini kazandığını gösterdi, kolajen üretiminin gözlenmesi de bunu doğruladı.
Hücrelerin gerçekten gençleştiğini göstermek için araştırmacılar iki ölçüt kullandı. Biri epigenetik saat: genom boyunca dağılmış kimyasal işaretlerin yaşı gösteren bir tür kaydı. Diğeri ise transkriptom, yani hücrenin ürettiği tüm gen okumalarının toplamı. Her iki ölçüte göre de yeniden programlanan hücreler, referans verilere kıyasla 30 yıl daha genç bir profil sergiledi.
Görünüşten öte: işlev de gençleşti
Bu tür çalışmalarda asıl soru, hücrelerin yalnızca genç görünüp görünmediği değil, genç hücreler gibi davranıp davranmadığıdır. Fibroblastlar kolajen üretir; bu, kemik, deri, tendon ve bağlarda bulunan, dokulara yapı kazandıran ve yara iyileşmesine katkı sağlayan bir moleküldür. Yeniden programlanan hücreler, işlemden geçmemiş kontrol hücrelerine kıyasla daha fazla kolajen üretti. Araştırmacılar bir hücre tabakasında yapay bir kesik oluşturduklarında, gençleştirilmiş fibroblastların yaşlı hücrelere göre boşluğa daha hızlı ilerlediğini gördü; bu da bir gün yara iyileşmesine yardımcı hücreler üretilebileceğine dair umut verici bir işaret.
Yöntemin etkisi yalnızca deri işleviyle sınırlı kalmadı. Araştırmacılar, Alzheimer hastalığıyla ilişkilendirilen APBA2 geni ve katarakt gelişiminde rol oynayan MAF geninde de gen okunmasının daha genç düzeylere doğru kaydığını gözlemledi.
Çalışmayı doktora öğrencisiyken yürüten Dr. Diljeet Gill, sonuçların hücrelerin işlevini kaybetmeden gençleştirilebildiğini kanıtladığını ve gençleşmenin yaşlı hücrelere bir miktar işlev kazandırdığını belirtti. Gill’e göre, hastalıklarla ilişkili genlerde yaşlanma göstergelerinin de tersine dönmesi bu çalışmanın geleceği açısından özellikle umut verici.
Yeniden programlamanın neden bu şekilde çalıştığı henüz tam olarak anlaşılmış değil; araştırmacılar bunu çözülmesi gereken bir sonraki adım olarak görüyor. Hücre kimliğini şekillendiren bazı genom bölgelerinin yeniden programlama sürecinden etkilenmeden kalmış olabileceğini düşünüyorlar. Çalışma erken aşamada ve şu an için laboratuvar ortamındaki hücreler üzerinde yapılmış bir araştırma; klinik bir uygulama değil. Babraham Enstitüsü Epigenetik programından Prof. Wolf Reik, ileride yeniden programlamaya gerek kalmadan gençleştiren genlerin belirlenip hedeflenebilmesinin yaşlanmanın etkilerini azaltma açısından umut taşıdığını ifade etti.
Kaynak: Gill, D., Parry, A., Santos, F., Okkenhaug, H., Todd, C. D., Hernando-Herraez, I., Stubbs, T. M., Milagre, I., & Reik, W. (2022). Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming. eLife, 11: e71624. DOI: 10.7554/eLife.71624. Babraham Enstitüsü açıklaması, 8 Nisan 2022.
